Siendo época del expansionismo novohispano entra el Puerto de Santa Clara a la historia, en 1539 con Francisco de Ulloa, en 1540 con Hernando de Alarcón, registrado cartográficamente por Domingo del Castillo, según documento enviado a Hernán Cortés.
Son Campo de la Cruz y oratorio a Nuestra Señora de la Buena Guía, sitios bautizados por Alarcón cuando arribaron al Primer Brazo del Río Colorado. Hoy 2024 los residentes llaman “El Muelle”, al terreno entre el mar y paderones costeros en Santa Clara.
Marcada nueva frontera México-Estados Unidos de Norteamérica, con Tratados de Guadalupe Hidalgo en 1848 y La Mesilla en 1853, inicia época de navegación sobre el Colorado, ocupando Puerto Isabel segundo lugar después de San Francisco en tráfico naviero , hasta 1877 llegando el ferrocarril a Yuma cruzando del Atlántico al Pacífico, aniquilando el negocio sobre barcos del Colorado; frustrando anhelo de Arizona queriendo puerto en el Mar de Cortés, igual Ciudad Lerdo deseando aduana desde 1872, pero arrastradas -por el río- sus cosechas, fracasó el proyecto.
Esta pérdida de cosechas desempleó población, mudándose a Santa Clara sobreviviendo “en cuevas” aprovechando la pesquería; realizan trueque con los Osuna en campo El Doctor; practicaron agricultura y ganadería sobre fertilidad del valle deltaico, en las rancherías: Noche Buena, Salsipuedes, Fuentes Brotantes, Gridiron, Ogden; intercambiando pescados, por granos, forrajes, bovinos y cabras.
Arizona Sentinel comenta que Joe Carter guiando a Frank Fehr, Dr. F.C. Muller y Peter T. Robertson, quienes desde Yuma probando un carro Buick dos cilindros estuvieron en estero Santa Clara, dijeron estaba despoblada el área: diciembre 28, 1909; sin embargo en 1917, arribando el contingente del Capitán Carlos G. Calles a ese sitio, ahí tres personas les ayudaron, pero no mencionan sus nombres. Ya en 1920s marcan huella las familias: Amaya, Pocholongos, Márquez, Armenta, Verdugo, Morales, Asaf, Sánchez, Castro intercambiando enseres y maderas con Guaymas, Puerto Lobos, La Paz y Puerto Libertad, construyeron pequeños barcos pesqueros; aunque sin herramienta, fue precisión artesanal extraordinaria, como astillero profesional.
Fueron más de veinte barcos construidos por esas familias en Santa Clara: El ‘’San German’’, ‘’San Antonio’’, ‘’La Eva’’, ‘’Jorge Azul’’, ‘’San Francisco Javier’’, Carranza # 1’’, ‘’El Sonorense’’, ‘’El Mayito’’, ‘’El Humberto’’, “Mabaria”, El ‘’Pocholongo’’, …Etc. Sus proezas dan nombre a escenarios: esteros ‘’Chayo’’, “Güero Beta”; siendo hoy sus descendientes columnas de trabajo: Gutierrez, Amaya, Navarrete, Ramírez, y Jesús Alberto, el Prieto Tirado Chávez, permanece su nombre con meritoria dignidad en Santa Clara.